围绕未来健康、未来智能、未来能源、未来空间、未来材料五个重点方向，上海正加速布局五大未来产业。以前沿突破、临床应用为导向，脑机接口的研发突破及产业化，是未来健康产业集群中的一个重要方向。
随着生物与信息交叉技术的快速发展，继“物联网”之后，一个更加先进的“脑联网”已向我们走来。在大脑与外部设备之间搭建桥梁，脑机接口将是“脑联网”的最关键设备之一。在这一竞争激烈的新赛道上，上海科学家独辟蹊径，巧用蚕丝光纤研制出了一种柔性电极。这种刚柔相济的“中国式创新”突破了脑机接口临床应用的一个关键瓶颈，或将带来颠覆性革命。
只需要在颅骨上开一个直径不到0.5毫米的小洞，就能够将一枚具有100多个记录通道的探针植入大脑。这种厚度仅有1微米的探针身段柔软，碰到血管会自动滑过避开，安全到达指定位置。日前，这种名为“基于蚕丝蛋白的自适应柔性光电子神经探针”的新一代植入式脑机接口在中科院上海微系统与信息技术研究所传感技术国家重点实验室诞生了。
终于，植入脑机接口不再是“往豆腐里插筷子”，而只是引入一根软到难以损伤脑组织的轻柔丝线。这种柔性脑机接口对于脑联网的发展应用，可谓是一个重磅级成果。它的发明人——中科院上海微系统所副所长、脑虎科技首席科学家陶虎说，这将为脑疾病治疗、脑科学研究推开一扇方便之门。
修复神经损伤 脑机接口将是强有力工具
脑的进化路线决定了生物的进化层次。以人为代表的哺乳动物的大脑选择了复杂的进化路线，于是发展出越来越高级的功能。而苍蝇蚊子之类的昆虫选择的是相对浅层的进化路线，比如具备快速避障的能力，其目的就是如何快速“躲过一劫”以求生。
然而，一个系统越复杂、越精密，也就越脆弱。就拿人脑来说，上千亿个神经元组成庞大网络，浸泡在脑脊液中，其中的信息和物质交互极其复杂，因此出现损伤、疾病、退化之后，其修复也就变得十分困难。
“从这个角度来说，人不可避免会得精神病或神经病。”陶虎认为，大脑“出错”的一个本质表现就是神经元释放的电信号发生了紊乱，而脑机接口正是一个为大脑“纠偏”的有效工具。它可以在大脑和外部设备之间创建直接连接通路，是神经修复最有效的工具。
一项调查显示，2020年全球神经修复需求市场规模已达14.6亿美元，预计2027年将达38.5亿美元，年复合增长率为13%。目前，我国植入脑机接口医疗领域适应症人数约为3070万人次，年复合增长率约5%。
目前的临床试验已经证实，脑机接口可以通过提取与解码大脑神经活动，实现人脑与神经假体之间的连接，代替大脑发出神经控制命令来控制人工假体完成预期动作，也可模拟并传输相应信号至目标位置，给出神经刺激达到神经修复的目的。因此，脑机接口被认为是修复瘫痪、中风、帕金森、渐冻症等患者神经功能受损的最有效手段之一。
此外，脑机接口还是全面解析、认识大脑的关键核心技术，是国际脑科学前沿研究的重要工具。目前，全球脑疾病患者超过5亿人。从高发于青少年的自闭症、中青年阶段的抑郁、老年期的痴呆，到全年龄段都可能发生的瘫痪、癫痫、失明、失语、渐冻症等神经系统病症，医学界都还在不断探索其精确诊断和治疗的手段。
“打一个形象的比喻，脑疾病的发生就好像挂在树上的灯泡一个个熄灭。相对于脑CT、穿刺活检等手段只能获知最终结果，脑机接口有可能实时看到灯泡是如何熄灭的。”陶虎认为，脑机接口的突破性进展，将会为人类认识大脑、治愈脑疾病带来划时代变革。
无损连通大脑 实现梦想还要过几道关
理想的脑机接口应该是怎样的？目前，脑机接口分为植入式和非植入式两大类。非植入式脑机接口由于无法直达大脑皮层内部，所获得的信号数量和质量都相当有限。而植入式脑机接口则要对脑组织的损伤越小越好、在体工作时间越长越好、工作效率越高越好。可以说，“终生无损连通大脑”是脑机接口的终极梦想。
近十年来，脑机接口底层技术迎来了快速发展，国内医疗植入体和传感技术逐步成熟，AI芯片算力不断提升，算法发展迅速。与此同时，更多具备相当机械强度、生物相容性和安全性的生物材料被应用于医疗领域。这让脑机接口行业迎来了“拐点”，成为全球瞩目的一大产业风口。
尽管在各国相关政策的支持及科研人员的不懈努力下，植入式脑机接口技术已经取得了重大进展，但是距离其广泛应用，仍存在着较大挑战。
陶虎表示，植入式脑机接口面临的首要问题是安全性。“要对大脑深部的脑电信号进行读取与编码，首先要避免传统‘血淋淋’的开颅植入，因为这极易对脑血管、脑组织造成损伤。”此外，植入器件的取出也会增加二次手术风险。
第二个问题是脑机接口的有效带宽不足。正常人类大脑通过超过800亿个神经元，控制人体的基本生理、外部感知、肢体运动、情绪记忆等多种复杂功能活动。然而，基于目前的脑机接口技术，最多只能同时记录大约1000个神经元的活动及信号发放。
“目前神经记录带宽提升缓慢，大约每70个月翻一番，远低于集成电路等领域的提升速度。”陶虎说，对海量神经信号的读取、归类、编解码的难度，是以指数级提升的，需要硬件设备及算法软件等多方面的协同创新，在提升信号采集质量的基础上，保证系统工作的稳定性与可靠性。
而且，不同人之间、同一疾病特征下的不同病人、同一病人在不同情境下的神经信号活动都会产生较大差异与不确定性，很难使用一套固定的神经信号算法覆盖大多数人群，这也在一定程度上限制了脑机接口技术的推广应用。
蚕丝刚柔相济 微创入脑长期在体工作
带宽不足、植入创伤大、长期记录稳定性差，是脑机接口领域目前亟需解决的三大技术难题。面向临床重大脑疾病诊治、复杂神经系统和高级脑功能的探索、认知等实用化应用需求，陶虎团队开发出了可长期稳定在体的高带宽侵入式柔性神经电极和相应的微创植入技术。
11月8日，团队在《微系统与纳米工程》上发表论文，介绍了在微创植入技术上的最新成果。这种探针由天然蚕丝蛋白制成的光纤与多个柔性电极阵列组成，在一个直径不到0.5毫米的探头上，集成有128个记录通道，可实现大脑神经信号的精准调控与解析。而且，其厚度仅1微米，在小鼠和兔等动物中已实现了10个月的在体稳定记录。此前，马斯克公司开发的Neuralink电极厚度为5微米，公开报道的在体时长仅两个月。
谈及新探针的设计思路，陶虎说:“其实，我的想法很简单，就是要提升带宽。”他说，过去研制脑机接口主要将它作为一种传统医疗器械，但他则想采用集成电路的研发方式。
集成电路的最大优势就是高度集成，将器件做得小而强。由于长期关注蚕丝蛋白，这次陶虎团队很自然地将蚕丝应用到了新探针上。“蚕丝蛋白制成的器件，具有良好的生物相容性。”陶虎介绍，传统脑机接口的材料植入人体后，非常容易引起生物体的排斥，最常见的就是将植入体包裹起来形成疤痕组织，最终导致器件失效。不过，如果材料太过柔软，就很难插入脑组织。因此，Neuralink柔性脑机接口必须辅以植入微针方能完成，而且需进行开颅手术。由于创伤较大，植入电极后需要恢复一周左右方能检测到单神经元放电信号。
“无论传统硬质电极，还是借助微针植入的柔性电极，都要极其小心地避开脑部血管，一旦电极或微针的尖端哪怕是擦过血管，也容易使血管受损，引发脑内出血。”陶虎说，为解决这个难题，他们仔细研究了蚕丝蛋白的硬度变化。
团队发现，蚕丝蛋白有点像卷子面，脱水状态比较硬，插入脑组织后，在脑脊液的浸泡下就会变软，从而自动适应植入脑组织中的各种场景。“最有趣的是，在植入过程中，它的硬度会介于血管与脑组织之间。”陶虎说，当电极遇到血管时，由于比血管软，就会自动绕过血管前行至目的地，即使碰到血管也不会对其造成损伤，这就避免了脑内出血。
实验表明，蚕丝光纤电极遇水完全软化大约需要15分钟，这为植入留下了足够的时间窗口，同时避免了因探针长期僵硬而增加的脑组织损伤。“完全软化的蚕丝光纤，弯曲刚度会下降约11倍，已无力碰擦、切割，就像嵌在脑组织中。”论文第一作者周志涛副研究员介绍，这种蚕丝光纤的光传输损耗非常小，很适合用来对神经元进行光刺激。
“目前，我们借鉴集成电路技术，将多根超细神经电极组装起来，沿纵向不同区域大量排布，实现高密度三维信号的采集，从而实现高带宽、跨脑区的高效记录。”周志涛告诉记者，团队已在食蟹猴、恒河猴模型上，实现了左右脑各720通道的神经电极同时记录。
绕过五官四肢 人类大脑或将发挥更大潜能
在同等体积和功耗下，人类大脑之强大绝对超越目前所有的超级计算机。陶虎经常会想这样一个问题:相对于大脑的水准，人类的五官和四肢是否“低配”了？如果这些“配件”出现损坏，可否通过脑机接口，让大脑直接指挥人工“配件”，从而恢复功能，甚至实现更强大的功能？
比如，人类视力达到2.0就算很好了，但仍看不到红外光、紫外线、微光。如果绕过眼睛，把这些成像信息通过脑机接口直接输入大脑皮层，或许就能扩展人类的视觉能力。又如，人类听不到超声波、次声波，但不依靠耳朵，通过连通外部设备，或许大脑就能“听到”这些频率的“声音”。
“其实，脑机结合的终极目标可能就是让硅基器件与碳基生命融合，从而实现生命进化的新高度。”在陶虎看来，脑机接口技术得到突破后，“脑联网”时代将会很快到来——单个人脑就是人群网络中的一个节点，可通过无线脑电传输，实现个体脑电信号的“云上传”和“局域交互”。这将使信息传播从三维提升到四维，人脑的“情绪复刻”将变为现实。
陶虎设想，这种“情绪复刻”或将为治疗抑郁症、自闭症等精神类疾病带来新的希望。比如，可以给予一组实验对象某种刺激，记录其相应的“大脑图像”，并进行神经响应定位，再利用光、电、压、药等各种物理化学手段来刺激另一组实验对象的相应脑区，使其获得相同情绪体验。
科幻小说《三体》中的三体人可使用脑电波交流，这使得通讯速度变得极快，但同时个体之间也就没有隐私和秘密。陶虎认为，脑机接口并非无懈可击的中介与信号传输方式，对于它的渗入与反向控制所具有的潜在危险性，也在客观上增加了人的决策的复杂性和不确定性。“对于脑机接口技术在人体上的使用及可能造成的安全性风险涉及重大伦理问题，必须加强伦理探索，防患于未然。”
植入式电极发展历程
近二十年来，植入式脑机接口领域出现了两次革命性技术创新，并涌现了一系列新范式和新应用，以下列举几种不同发展阶段的代表性植入式电极。
Utah硬质电极
2004年，Cyberkinetics公司生产的Utah植入式电极获美国食品药品监督管理局批准，成为世界上首个可用于临床的植入式电极，引领了脑机接口第一次技术创新。
2005年，高位截瘫患者马特·纳格尔成为第一位利用植入式脑机接口来控制机械臂的病人。利用植入运动皮层的电极，他完成了机械臂控制、移动电脑光标等任务。
2020年1月，浙江大学医学院附属第二医院基于Utah电极，完成了中国首例植入式脑机接口临床转化研究，使高位截瘫老人控制机械臂，实现了抓取和进食。
然而，Utah电极仍存在诸多不足。比如，由于是硬质电极，使用者运动时易剪切脑组织引发炎症；记录通道数不够，外部设备控制精度不高；最深只能植入到浅皮层，且只能记录单一平面内信号，适应症有限。
Stentrode血管电极
2017年，美 国Synchron公司开发出Stentrode神经血管电极系统，其外观类似一个血管支架，能够通过微创手术从颈静脉植入大脑，扩展到血管壁上。
这种电极可同时记录16通道脑电信息，并于2021年7月通过FDA审批，目前正在开展临床试验。在植入该电极后，两名渐冻症患者经过恢复和训练，通过意念实现了发短信、发送电子邮件、购物和操作网上银行业务等日常活动。
血管电极也存在一些不足。比如，通过静脉血管植入，大脑中的很多位置电极均无法到达。这种电极只能记录场电位，而且由于血管壁的阻隔，其信号容易衰减。此外，它的记录通道数较少，打字速度慢。
Neuralink柔性电极
埃隆·马斯克创立Neuralink公司，专攻脑机接口技术。2019年7月，Neuralink基于柔性聚酰亚胺材料，使用半导体集成工艺，实现了单器件集成1024通道的高通量柔性电极，并针对柔性电极植入开发了手术机器人。
随后Neuralink在前一代脑机接口系统上集成了无线传输功能，并将改进后的无线脑机接口微系统植入猪的颅内，实现了自由运动小猪脑部活动情况的实时监控。
2021年2月，Neuralink进一步将这种脑机接口植入猕猴脑内。经过训练后，猕猴可通过“意念”直接精确控制光标在屏幕上的移动来打电子游戏。
Neuralink技术路线被认为是植入式脑机接口未来五到十年的发展方向。其产品发布后，掀起了植入式柔性脑机接口在大众生活、学术研究、市场投资等方面的热潮。
蚕丝光纤柔性电极
目前，国内脑机接口领域比较有代表性的柔性脑机接口企业是上海的NeuroXess。2022年9月，该公司发布了自主研发的蚕丝光纤柔性脑机接口。
由于蚕丝蛋白天然抗菌、可降解、力学强度高，相应地，以蚕丝蛋白为主体的柔性电极在生物相容性、机械强度上要比化工或化学合成材料制成的电极有优势。
在植入方式上，该接口使用了由蚕丝蛋白光纤和多个柔性微电极阵列组成的混合探针，可以准确地插入大脑。通过蚕丝光纤的水合作用，探针能够在植入后主动适应环境，并降低自身的机械刚度，以高保真度植入大脑，同时保持与周围组织的机械顺应性。
此外，具有128个记录通道的探针可以在低光学损耗的情况下进行颅内光刺激，并检测出高产量、良好隔离的单个单位，其性能远超过其他类型的探针。
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